仁仁®益髓颗粒
治疗脊髓空洞症317例临床研究报告
北京医科大学第三临床医院
脊髓空洞症（syringomyelia）为慢性进行性的脊髓变性性疾病，其病理特征为髓内空洞形成和胶质细胞增生，临床特征为受累节段的分离性感觉障碍、节段性肌肉萎缩和传导束性运动、感觉障碍及局部营养障碍等。
病因：
脊髓空洞症的形成有先天发育异常；继发于肿瘤、血管破裂出血形成的脊髓积水；以及Gardner的机械性压力冲击理论等假说。近数十年来，以后者说法最为普遍接受，即第四脑室出口受阻与四脑室脑脊液搏动的反复冲击，使与中央管相通的血管周围间隙、中央管本身逐步扩大，脑脊液淤积而形成空洞。但多数学者仍认为空洞症是多种因素所致的综合征。
脊髓空洞症以颈段脊髓最为多见，向下延伸累及胸段脊髓，向上延伸累及延髓而称为延髓空洞症。空洞大小、长短不一。通常始于中央管附近，逐步扩大向前或后发展，并压迫脊髓前角或后角而出现相应神经症状。多房性空洞可分隔或融合，洞内充满无色液体，洞壁有胶质细胞包绕和覆盖。少数颈髓空洞症合并扁平颅底和后脑畸形。
病理：
空洞部位的脊髓外观可正常，或呈梭形膨大，或显萎缩。空洞腔内充满液体，通常与中央管相通，洞壁由胶质细胞和胶质纤维构成。空洞常位于脊髓下颈段及上胸段的前后灰质连合及一侧或两侧后角基底部。空洞可限于几个节段，也可上及延髓下达脊髓全长，横切面上空洞大小不一，形状也可不规则。在空洞及其周围的胶质增生发展过程中，首先损害灰质中前角、侧角、后角和灰白质前连合，其后再影响白质中的长束，使相应神经组织发生变性、坏死和缺失。
延髓空洞症大多由颈髓扩展而来，通常位于延髓后外侧部分的三叉神经脊束核和疑核部位，以后才影响周围的长束，使之继发变性。
临床表现：
多在20～30岁发病，偶可起病于童年或成年以后，男多于女。起病隐潜，病程进行缓慢，常以手部小肌肉萎缩无力或感觉迟钝而引起注意。临床症状因空洞的部位和范围不同而异，但共有特点为：脊髓空洞症就是脊髓中心出现空洞使生病的脊髓节段神经失去灵敏，引起相应部位的疼痛、局部肢体麻木、肌肉萎缩、四肢关节变形。因为脊髓空洞可生长在不同脊髓节段，部位不同，出现的症状也就不同。如在脖子这段脊髓上出现空洞其症状可见两个胳膊相应部位出现疼痛感、温热感消失，因此常在不知不觉中被烫伤、烧伤、割伤、刺伤，两臂无力、肌肉萎缩等。如果在胸部脊髓上出现空洞可有背部两侧肌肉萎缩，引起背部向一侧弯曲变形，两手出汗异常，变成紫黑色，浮肿，手指甲变得又粗又硬等。如果在腰部脊髓上出现空洞可引起大小便失禁，或排便困难。如果脊髓空洞损害脊髓锥体束和后索时，可引起两腿瘫痪。
常见症状：(发生频率依次递减)
头、颈、胸部躯干和上下肢的疼痛、痛苦的麻木感，特殊的肢端麻剌感，不能辨别冷热，步行困难，腿部僵硬，背部畸形，视物上下跳动，视物重影，眩晕，耳鸣，耳聋，面部过敏和麻剌感，有时有麻木或复杂的感觉异常，舌或腭部运动异常，语音变化，发汗的方式出现紊乱等。
治疗：
一、内科治疗：
1.口服10％碘化钾液10ml tid。
2.椎管内注射131碘IUCI(以5ml脑脊液稀释后缓慢推注入蛛网膜下腔内,1次/周）。部分病人可缓解症状。
二、手术治疗:
对合并环枕畸形或蛛网膜粘连造成四脑室出口阻塞者以及空洞扩展过快过大引起严重瘫痪者，可试行手术减压引流以改善症状，局限性空洞可考虑手术切除。
三、中医治疗：
中医多将其归于痿症、痹症范畴，根据其临床表现不同，又有“风痱”、“虚劳”、“肾劳”等命名。历代医家一直认为此病多由于肝、脾、肾诸脏志虚、气血不足、髓海失养所致，或以此为病理基础兼有血瘀痰阻所致，并提出“治痿独取阳明”等理论，多以补益脾胃、壮阳补肾、调补肝肾、活血化瘀等方法治疗。为了寻求一种见效快，疗效稳定可靠，且无毒副作用的治疗药物，我院从2004年～2005年应用西安仁仁药业有限公司生产的治疗脊髓疾患的专科药物。仁仁®益髓颗粒对临床患有脊髓空洞症的317例患者进行了临床观察。现将观察结果总结报告如下：
一般临床资料
所选317例患者，其中男性193例，女性124例；年龄在20岁以下26例，21～30岁154例，31～40岁127例， 41岁以上10例；病程在1年以内126例，1～3年108例，3年以上83例；其中有237例患者（占所有患者的74.76％）在临床试验之前应用过其它药物治疗，但在试验开始前一个月均已停止用药。
分组情况：随机分为两组，试验组176例，对照组141例。两组的性别分布、年龄分布、患病时间、症状类型等，经统计学检验，P值均>0.05，无显著性差异，资料具有可比性。
1 性别：
（表1）试验组与对照组病例性别分布情况
|
组别 |
例数 |
男性 |
女性 |
|
试验组 |
176 |
100 |
76 |
|
对照组 |
141 |
93 |
48 |
……P ＞0.05
2 年龄：
（表2）试验组与对照组病例年龄对比情况
|
组别 |
例数 |
20岁以下 |
21～30岁 |
31～40岁 |
41岁以上 |
|
试验组 |
176 |
16 |
83 |
71 |
6 |
|
对照组 |
141 |
10 |
71 |
56 |
4 |
……P ＞0.05
3 病程：
（表3）试验组与对照组病程对比情况
|
组别 |
例数 |
1年以内 |
1～3年 |
3年以上 |
|
试验组 |
176 |
71 |
61 |
44 |
|
对照组 |
141 |
55 |
47 |
39 |
……P ＞0.05
4、症状分类：
（表4）试验组与对照组按疾病症状分类对比情况
|
组别 |
例数 |
腰酸腿软 |
肌肉萎缩疼痛 |
冷热感迟钝 |
目眩耳鸣 |
|
试验组 |
176 |
52 |
44 |
54 |
26 |
|
对照组 |
141 |
54 |
30 |
40 |
17 |
……P ＞0.05
实验方案
一、治疗方法：
⑴、试验组用药：
仁仁®益髓颗粒 （西安仁仁药业有限公司生产）
规 格：7.5g×4袋
批准文号：国药准字Z61020361
产品批号：040201
给药方法：开水冲服，一次1袋，一日2次。
用药时间：6个月。
⑵、对照组用药：
三才封髓丸（福州海王金象中药制药有限公司生产）
规 格：每50丸重3g。
批准文号：国药准字Z 35020350
产品批号：040307
给药方法：口服,一次9g,一日2 次.
用药时间：6个月。
⑶、注意事项：用药期间停用其它药物。
二、病例选择：
⑴ 诊断标准：西医诊断标准（《中药临床指导研究原则》，中国中医药出版社，1999年10月版。《临床疾病诊断依据治愈好转标准》，人民军医出版社，1998年6月版）
①病史：多在20～30岁发病，偶可起病于童年或成年以后，男多于女。
②发病经过及病程：起病隐潜、缓慢，偶有发病1至2年出现肌肉萎缩甚或瘫痪者，常以手部小肌肉萎缩无力或感觉迟钝而引起注意。
③X片检查：颈椎正侧位检查无异常表现，也无椎管狭窄症表现。
④实验室检查：基本正常。
⑤其它检查：有条件可做CT或MRI检查，有助于本病诊断。
⑵临床表现：
①.感觉障碍：空洞部位脊髓支配区域浅感觉分离：痛温觉丧失，触觉存在。病变平面以下束性感觉障碍。
②.运动障碍：因脊髓前角细胞受累，手部小肌肉骨间肌、鱼际肌及前臂尺侧肌萎缩和束颤，严重萎缩时呈爪样手。随病变发展可出现上肢其它肌肉及肩胛带肌、肋间肌萎缩。病变平面以下表现为上运动神经元瘫，肌张力增高，腱反射亢进，病理征阳性。
③.植物神经功能障碍：因脊髓侧角受损，致皮肤营养障碍，如皮肤增厚、指端发紫、肿胀、顽固性溃疡、多汗或无汗。下颈段侧角受累，可出现Horner征。
④.约20%的病人发生关节损害,由于关节痛觉缺失，常因磨损破坏引起脱钙，活动异常而无痛感称Charcot关节。病变波及延髓可出现球麻痹。部分病人常合并脊柱侧弯、弓形足、颅底凹陷、脑积水等。
⑶纳入标准：
① 符合本病西医诊断标准。
② 根据临床试验目的以及本病特点，确定受试年龄范围为15～45岁。
③ 签署知情同意书。
④ 治疗前30日内未用过与本病相关的内服药，7天内未用过与本病相关的外用药。
⑷排除标准
① 妊娠或哺乳期妇女。
② 过敏体质或对本药或药物成份过敏者。
③ 近30天内服过治疗本病的药物；和/或7天内外用过治疗本病的药物。
④ 合并有心血管、脑血管，肝、肾和造血系统等严重原发性疾病，精神病患者。
⑤ 不符合纳入标准的其它病例。
⑸剔除标准：治疗过程中发生严重不良反应，终止治疗者，不计算有效率，但计入不良反应发生率；未按方案完成全程治疗者。
⑹观察项目 （给药前、给药结束时分别进行观察。）
①安全性观测
A、一般体检项目检查
B、血、尿、便常规检查
C、心、肝、肾功能检查
D、可能出现的不良反应
②疗效性观测
A、腰腿酸软、肌肉萎缩疼痛、冷热感迟钝、目眩耳鸣等，每周观察其变化。
B、药物不良反应观察
不良反应记录在药物不良反应观察表中， 并描述其开始时间、临床表现、严重程度及持续时间，必要时进行实验室检查和治疗，并记录最后结果、分析药物的相关性。
三、疗效判定：
主要指标疗效判定标准：
|
脊髓空洞症分级量化表 |
|
症状 |
轻 |
中 |
重 |
|
眩晕 |
头晕眼花，时作时止 |
视物旋转，不能行走 |
眩晕欲仆，不能行走 |
|
腰酸腿软 |
轻微酸软，时作时止 |
酸软可忍，时常发作 |
酸软难忍，持续不止 |
|
肢体麻木 |
轻微麻木，时作时止 |
麻木可忍，时常发作 |
麻木难忍，持续不止 |
|
疼痛 |
肢体轻度疼痛，尚可活动 |
肢体疼痛明显，活动受限 |
疼痛难忍，不能活动 |
|
感觉迟钝 |
偶见感觉迟钝，时作时止 |
感觉迟钝时间明显加长，时常发作 |
肢体无感觉，活动受限 |
|
心悸 |
偶见轻微心悸 |
心悸阵作 |
心悸频发 |
|
失眠 |
睡眠稍有减少 |
时见失眠 |
不能入睡 |
|
耳鸣 |
耳鸣轻微 |
耳鸣重听，时作时止 |
耳鸣不止，听力减退 |
|
畏寒肢冷 |
微畏寒 |
畏寒肢冷明显 |
畏寒肢冷欲加棉被 |
1、临床痊愈：疼痛麻木、感觉迟钝、腰腿酸软及目眩耳鸣等症状、体征积分减少≥95％，X线显示正常。
2、显效：疼痛麻木、感觉迟钝、腰腿酸软及目眩耳鸣等症状、体征积分减少≥70％，＜95％，X线显示明显好转。
3、有效：疼痛麻木、感觉迟钝、腰腿酸软及目眩耳鸣等症状、体征积分减少≥30％，＜70％，X线显示有好转。
4、无效：疼痛麻木、感觉迟钝、腰腿酸软及目眩耳鸣等症状、体征积分减少不足30％，X线显示无任何改变。
四、临床试验资料收集、整理及总结：
（1）、临床观察的质量控制：
①本研究整个过程中，均由西安仁仁制药有限公司指派的临床监察员定期进行现场监查访问，以保证填写内容都严格遵守试验方案和正确填写研究资料。
②、研究者按病例报告表（CRF）填写要求，如实、详细、认真记录病例报告表中的各项内容，并确保病例报告表内容真实、可靠。
③、临床试验中所有观察结果和原始数据均经过确认，以保证数据的真实性和可靠性，确保临床试验中各项结论均来源于原始数据。在临床观察和数据处理阶段均制定有相应的科学合理的数据管理措施。
（2）、受试者的依从性：
本观察试验受试者按试验方案规定用药及受诊，详细记录用药情况，根据（处方量—剩余量）×100%，记录用药的依从性。
（3）、临床观察试验药品的管理
①、由西安仁仁药业有限公司按照临床观察试验要求提供试验药品及对照药品（观察试验药品均有药检报告）。
②、研究者建立临床观察试验用药品管理记录。
③、药品由药房专人管理，专人发放。
④、定期检查试验药品的质量，储存条件，使用情况等。
⑤、临床观察试验中由专人记录药品数量，监督使用结束后剩余药品的回收与销毁情况。
（4）、监查制度
由西安仁仁药业有限公司委托监查员对临床观察试验进行系统检查，确保观察试验严格按方案规定进行，确保病例记录数据与原始数据相同。
（5）、数据管理
①、每个入选病例都必须完成病例观察表，完成的原始病例观察表未经西安仁仁制药有限公司书面同意，不得以任何形式提供给第三者，除非国家药品监督管理局要求。
②、对所有填写了知情同意书并筛选合格进入试验的患者，均须认真、详细记录观察表中的所有项目。
③、如发生了脱落病例，应不计入统计。
④、因无效而自行脱落的病例，应计入疗效统计。
（6）、资料总结及保存
①．资料总结
临床观察结束后，写出临床观察总结报告，对临床观察变化试验的各项数据按统计学要求进行了统计学处理，并在此基础上，对仁仁®益髓颗粒治疗脊髓空洞症的临床疗效及安全性作出评价。
②．资料保存
由研究者保存临床观察资料（包括病例观察表、药品分发的详细记录等）至临床观察试验终止后五年。
临床试验结果：
本研究结果显示：试验组应用仁仁®益髓颗粒治疗脊髓空洞症，用药6个月后临床治愈率为71.41%，总有效率87.73%。发生不良反应31例，不良反应发生率为17.6%（31/176），无1例因不能耐受不良反应而停药。治疗结束后不良反应症状自行缓解，不影响疗效。阳性对照组治疗脊髓空洞症用药6个月后临床治愈率为55.16%，总有效率为75.01%。
临床试验结果记录如下：
1、试验组与对照组对脊髓空洞症总的治疗情况
|
|
病例数 |
痊愈数 |
显效数 |
有效数 |
无效数 |
停药数 |
有效率 |
治愈率 |
|
试验组 |
176 |
77 |
56 |
39 |
4 |
0 |
87.73% |
71.41% |
|
对照组 |
141 |
62 |
27 |
16 |
36 |
0 |
75.01% |
55.16% |
……P ＜0.05
两组药物在治疗脊髓空洞症中，在治愈率和总有效率上经X2检验有显著性差异（P＜0.05），试验组治疗脊髓空洞症的疗效明显优于对照组。
2、试验组与对照组治疗运动障碍的情况对比
|
分组 |
病例数 |
痊愈数 |
显效数 |
有效数 |
无效数 |
治愈率 |
有效率 |
|
试验组 |
52 |
21 |
15 |
14 |
2 |
40.38% |
96.15% |
|
对照组 |
54 |
9 |
16 |
22 |
7 |
16.7% |
87.03% |
……P ＜0.05
从试验结果可看出试验组与对照组治疗运动障碍，其结果有显著性差异（P＜0.05），表明试验组药物疗效明显优于对照组。
3、试验组与对照组治疗感觉障碍的情况对比
|
分组 |
病例数 |
痊愈数 |
显效数 |
有效数 |
无效数 |
治愈率 |
有效率 |
|
试验组 |
98 |
25 |
12 |
53 |
8 |
25.51% |
91.83% |
|
对照组 |
70 |
1 |
27 |
29 |
13 |
0.02% |
81.42% |
……P ＜0.05
从试验结果可看出试验组与对照组治疗肌肉萎缩疼痛及冷热感迟钝，其结果有显著性差异（P＜0.05），表明试验组药物疗效明显优于对照组。
4、试验组与对照组治疗目眩耳鸣的情况对比
|
分组 |
病例数 |
痊愈数 |
显效数 |
有效数 |
无效数 |
治愈率 |
有效率 |
|
试验组 |
26 |
15 |
2 |
8 |
2 |
57.69% |
96.15% |
|
对照组 |
17 |
1 |
7 |
5 |
4 |
0.06% |
76.47% |
……P ＜0.05
从试验结果可看出试验组与对照组治疗目眩耳鸣，其结果有显著性差异（P＜0.05），表明试验组药物疗效明显优于对照组。
5、试验结束后，试验组临床治愈患者中有77例于治愈后，连续3个月服用仁仁®益髓颗粒巩固治疗，其余50例痊愈患者未做任何其它预防性治疗。对50例痊愈病例中的17例典型病例随访3个月均未见有复发者。对照组痊愈患者中有36例于3～12个月复发，占43.9%。
安全性评价
仁仁®益髓颗粒治疗脊髓空洞症有效病例176例，发生不良反应31例，不良反应发生率17.6%（31/176），无一例因不良反应停药。不良反应临床主要表现为轻度浮肿，所有发生不良反应的患者均未作任何临床治疗，其症状均可自行缓解，并未影响正常治疗。对照组有效病例141例，发生不良反应35例，不良反应发生率为24.83%（35/141），其主要临床表现为肢体麻木感加重及全身轻度水肿，无一例因不良反应停药。
讨论：
本试验中应用仁仁®益髓颗粒治疗脊髓空洞症患者176例，治愈率为71.41%，有效率达87.73%；阳性对照组治疗的141患者中，治愈率为55.16%，有效率为75.01%。两组治疗结果有显著性差异，表明试验组疗效优于对照组。
本试验中，试验组对运动障碍有较好的治疗作用，有效率可达96.15％；对感觉障碍有效率为91.83％；对目眩耳鸣的治疗，有效率为96.15%。试验后对50例痊愈病例中的17例典型病例随访3个月未见一例复发的患者，表明仁仁®益髓颗粒可以较好的避免脊髓空洞症的复发。
可以看出在本试验中仁仁®益髓颗粒治疗脊髓空洞症较阳性对照组有明显差异（P＜0.05）。表明仁仁®益髓颗粒治疗脊髓空洞症疗效显著。
试验组中服用仁仁®益髓颗粒的176例患者，有31例患者出现了不良反应，不良反应发生率为17.6％，不良反应主要临床表现为轻度浮肿，其发生主要因为仁仁®益髓颗粒组方中含有马钱子，其主要作用在于该药具有通经活络、散热止痛的作用，在本试验出现不良反应的31例患者中无一例因不能耐受不良反应而停止试验，说明仁仁®益髓颗粒无明显的毒副作用，是临床治疗脊髓空洞症时可选用的较为安全的药物。
结论：
中医多将脊髓空洞症归于痿症、痹症范畴，根据其临床表现不同，又有“风痱”、“虚劳”、“肾劳”等命名。历代医家一直认为此病多由于肝、脾、肾诸脏志虚、气血不足、髓海失养所致，或以此为病理基础兼有血瘀痰阻所致，并提出“治痿独取阳明”等理论，多以补益脾胃、壮阳补肾、调补肝肾、活血化瘀等方法治疗。
脊髓空洞症临床上并不少见。根据大宗病例研究表明，该病是一种慢性进展性脊髓变性疾病，起病隐潜，病程进展极缓慢，病人数年甚至十几年都毫无察觉，确诊时常常已呈进行性加重趋势。多以躯体感觉和运动功能障碍为主要表现，严重影响病人生活质量，部分患者身心长期受病痛煎熬。临床研究的过程中发现仁仁®益髓颗粒对于病程较短的患者疗效明显优于病程长及久服糖皮质激素等或联合用药治疗的的患者。表明服用各种激素类制剂或联合用药后对治疗效果有一定的影响。
西安仁仁药业有限公司生产的仁仁®益髓颗粒，具有益精填随，补肾壮阳的功效，恰是符合了我国医学上认为的脊髓空洞症的主要病机为“精亏督虚、络瘀失荣”；“肾精亏损、督脉空虚”为该病发病之本，“络瘀不荣”为本病形成之标，治疗宜“填精益髓，充督通络”的治疗原则。仁仁®益髓颗粒在治疗脊髓空洞症中有较显著的治疗作用；且通过观察发现此药无明显的毒副作用，可长期服用；据试验后随访3个月说明此药可有效的避免脊髓空洞症的复发。临床研究结果表明：仁仁®益髓颗粒是目前疗脊髓空洞症所用的药物中较安全有效的治疗性药物，值得在临床上广泛推广应用。
典型病例
姜× 女 21岁
患者于半年前自觉双手持物无力，有时手被刀割了也不知疼痛，并伴有疼痛、麻木、蚁走等异常的感觉。经医院检查，确诊为脊髓空洞症。医院给予针灸、按摩治疗，但效果甚微。后来服用仁仁®益髓颗粒三个月后，肢体的疼痛感减退，麻木感消失。
任×× 48岁
二个月前患者出现双下肢无力，步履蹒跚，双上肢无力，手指活动不灵等感觉。经查双侧C2-S2皮区温痛觉减退，右手握力2kg。核磁共振检查接过显示为：脊髓空洞症。服用仁仁®益髓颗粒半年并针灸及离子导入治疗，右手握力增至24kg。温痛觉恢复正常，四肢活动自如。04年在白求恩大学第一医院再作磁共振检查显示：见髓内空洞基本消失。
参考文献
1、中药新药研究指南。中华人民共和国卫生部药政管理局。
2、新药（西药）临床前研究指导原则汇编。中华人民共和国卫生部药政局。
3、伍绍安。马钱子炮制品及其生物碱含量比较、中成药研究。1988；（1）：22
4、张稍昌。药理学。北京：人民卫生出版社。
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